滑头鬼，是统领着百鬼夜行的妖怪总大将。十三岁的奴良陆生看似是一名普通中学生，喜欢着同班同学家长加奈。但其实他有四分之一的妖怪血统，是大妖怪“滑头鬼”的孙子。他被 “奴良组”众妖怪尊称为少主，身边有个叫及川冰丽的亲信。但他一心只想当一个普通人类，不肯承认自己是妖怪的事实，更不愿继承奴良组三代目之位。 四年前一次意外，使他觉醒了妖怪之血，暂时恢复了妖怪的相貌，但是到了白天，他又变回了人类的模样并且还会忘记自己是妖怪这件事。自此以来，奴良陆生仍过着平静的人类生活。但其实自觉醒之日起，他便已经立下志愿要继承奴良组三代目，站在众鬼之巅，成为魑魅魍魉之主。
奴良陆生是奴良组第一代大将奴良滑瓢的孙子，从小就和奴良组的百鬼打成一片，原本立志当上妖怪首领的他，得知妖怪私下所做的坏事后放弃了梦想，然而，得知青梅竹马的朋友家长加奈搭乘校车遇上事故后，陆生受到强烈情感驱使，首次觉醒为奴良组第三代总大将，并率领奴良组前往搭救受困的加奈一行人。
奴良组与四国的大战结束后声势大振，甚至有小妖怪开始冒充奴良组的特攻队长，到处骗吃骗喝。这边，花开院柚罗近来常常不去学校，清继发动侦探团的同学四处寻找，不料陆生顺利找到柚罗时，遭到柚罗哥哥花开院龙二的攻击，柚罗不相信陆生是妖怪，和龙二展开了一场对抗，结果被击得惨败，此时忍无可忍的陆生再次觉醒为总大将。
陆生觉醒为总大将并将龙二击败，魔魅流见状出招对抗陆生，这时百鬼夜行赶到，告知龙二一行人陆生的身份，龙二权衡时势后带魔魅流离开，离开之前，龙二告诉柚罗，花开院的宿敌羽衣狐出现，希望她速回京都支援。而奴良滑瓢得知羽衣狐消息后，陷入往事的回忆中，一切都是从400年前的京都开始。
樱姬公主拥有非凡的美貌，以及治疗病痛的神奇能力。奴良组一代大将滑瓢为一睹其芳容，多次潜入樱姬的闺房，并希望樱姬与他共结连理，奴良组众妖得知大将这一想法后，大感震惊。而此时，信奉“活肝说”的大妖怪羽衣狐，觊觎樱姬的活肝，派手下将樱姬抓到了大阪城……
大阪城内某处，拥有特殊能力的公主们，正挨个被羽衣狐吸食肝脏。而滑瓢为救樱姬，不顾牛鬼的劝阻，一个人前往大阪城挑战大妖怪羽衣狐，结果奴良组的人马自愿跟去，并与羽衣狐的手下展开一场百鬼大战，阴阳师花开院秀元得知此事后，赶来协助滑瓢。滑瓢最终能否战胜羽衣狐，并将樱姬顺利解救呢？
陆生一直对羽衣狐这个名字耿耿于怀，于是决定去京都弄个清楚。滑瓢为了劝阻陆生，以压倒性的力量将他打败，却担心终究还是无法劝阻陆生，便将陆生托付给远野之村的妖怪代为磨练。陆生来到远野之村后，每天要干洗衣、砍柴类的杂活，还因不懂“畏”的构造而被妖怪们嘲笑，然而…
羽衣狐的手下鬼童丸带领着一行妖怪，来到武斗派的总部远野借兵，却意外遇到与滑瓢长得相似的陆生。为报当年羽衣狐被滑瓢砍杀之仇，鬼童丸对陆生发动攻击，危急中陆生终于领悟“畏”并将“畏”具现化，而鬼童丸一行妖怪也选择离开。这边，四百年前被秀元封印的羽衣狐复活，并计划着将封印一个个解除，她能如愿以偿吗？
转生的羽衣狐带着手下，连番将保护京都的结界点破坏掉，花开院家族不得不进行最后的反扑，然而，羽衣狐的实力超出他们的想象。另一方面，陆生为理清羽衣狐与父亲之死有何关连，决定离开远野前往京都，愿意追随陆生的远野妖怪陆续聚集，但指导陆生修行的镰鼬之铸铎却没有出现，陆生最终能等到铸铎吗？
陆生带着远野妖怪回到了奴良组，在得到大头领滑瓢的认可后，一群人浩浩荡荡的前往京都。然而在京都的花开院家阴阳师，此时正合力筑起结界对抗大群妖怪，不料花开院秋房被羽衣狐操控，挥刀将结界砍断，许多阴阳师惨死妖怪手下，花开院家族濒临崩溃。柚罗为保护大家，同时召唤出很多式神，秋房见状攻击柚罗，幸被龙二及时阻止。
花开院众阴阳师不敌羽衣狐大军压境，柚罗只好召唤出未能完全掌握的式神破军，幸而在秀元的指点之下，花开院家全身而退。这边，奴良组的宝船已经接近京都，然而在商议京都作战计划时，远野妖怪和奴良组妖怪发生了争执，首无将陆生支走，指名要和铸铎单挑。
铸铎和首无正打的不可开交时，陆生的义兄鸩及时将两人阻止，不料这时奴良组的宝船被京都守门人白藏主拦住，白藏主要求奴良组的大将出面，于是陆生不顾大家的阻挡，亲自和白藏主展开对抗，并运用“镜花水月”将白藏主击败。正当陆生欲将白藏主收入奴良组内时，一枚大炮击中了宝船！
宝船从空中向下坠落时，大家发现一条河，并最终在猩影和雪女冷丽的帮助下，将宝船迫降在河面上，总算是所有人都平安无事，不过不知道为什么，原本应该是白天的京都却有如黑夜，陆生也没有变回人形，而街上到处都是京都妖怪。这边，秀元告诉众人，击败羽衣狐的关键有两个，一个是使用破军的柚罗，一个则是妖刀弥弥切丸。
陆生依照白藏主的指示，带领奴良组众妖来到第一道螺旋封印的所在地─鸟居之森，天邪鬼淡岛因无意中碰触到重轻石，而遭遇了连接地脉的妖怪陷入苦战，幸好他及时发现妖怪的力量来源，最终将其击败，这时，秀元带着阴阳师来与奴良组汇合，至此，击败羽衣狐的两个关键到齐，一行人准备前往二条城迎战。
以羽衣狐为首的京都妖怪攻入了二条城，并决定在城内产下京都妖怪的宿愿。另一方面，土蜘蛛突然出现在陆生的百鬼夜行面前，而陆生的招式对土蜘蛛却完全无效，众妖对土蜘蛛的攻击也毫无抵抗能力，最终奴良组惨败，而土蜘蛛离开时抓走了及川冰丽，并要求陆生前去相国寺找他，大家正担心陆生时牛鬼出现，并且……
牛鬼决心训练陆生，希望他能成为掌握最强百鬼夜行的主子，而陆生要面对的第一个难关,就是必须超越自己。这边，首无因为土蜘蛛强大的力量而大受打击，开始自暴自弃走回了修罗之道。另一边，精蝼蛄来到花开院家的大本营，打倒了留守的阴阳师，花开院面临灭门的危机。
正坠入修罗之道的首无与茨木童子对战时，被毛倡妓点醒并与之联手，不料鬼童丸出现，从背后刺中了毛倡妓，幸而秀元和柚罗及时赶到，将茨木童子和鬼童丸打退，至此秀元已重新封印了三个地点。另一边，精骷髅欲斩杀陆生的人类朋友时，受命保护他们的青田坊能量爆发，愤怒之下击退精骷髅。
阴阳师与奴良组联手，击退了他们共同的敌人鬼童丸，柚罗也终于累倒，秀元的魂魄渐渐消失，而目前的花开院家，正处于群龙无首的状况中。这边，正在接受训练的陆生，最终能否抓住本我，认清并接受自己身体中人类的软弱，从而学会最强招式——百鬼夜行的御业呢？
奴良组众妖终于等到了陆生归来，并在其率领下，前去相国寺挑战土蜘蛛。这边，作为人质的冰丽不想拖累陆生，正欲自杀时，陆生破屋而入，并称必将土蜘蛛击败，而后陆生借助冰丽的“畏”，运用鬼缠砍中土蜘蛛，这引发了土蜘蛛极大的作战兴趣，远野妖怪也现身，表示愿助陆生一臂之力。
陆生背负着铸铎的“畏”，使用鬼缠将土蜘蛛砍成两半，不料土蜘蛛竟然复活，并告知陆生有关鵺的信息。这边，奴良滑瓢为确定陆生父亲是否被羽衣狐所杀，单枪匹马深入敌阵，却一不小心被羽衣狐的手下团团包围，幸而鸦天狗及时赶到，二人能否顺利逃出敌阵？
陆生和柚罗联手闯进了羽衣狐的根据地二条城，在那里，他们遇上了高深莫测的鬼童丸，而陆生新学会的鬼缠，根本无法对付鬼童丸快速无比的剑法，这时，黑田坊告知陆生鬼缠有多种使用方法，并将自己的“畏”交与陆生缠上，领悟了鬼缠奥秘的陆生，完全亢奋的迎战鬼童丸的攻击。
陆生费尽力气击败鬼童丸，却发现鬼童丸是在为羽衣狐生产争取时间，而面对鵺已经生出来的劣势，唯一的办法就是在鵺有行动能力前毁掉他。于是，众阴阳师与奴良组众妖、远野妖怪一起，合力抗击京都妖怪，然而羽衣狐实力太过强大，陆生被其尾巴深深刺中……
陆生似乎认识羽衣狐的宿主，与之作战时多有所顾忌，等到柚罗赶到陆生的身边后，击败羽衣狐的两个关键——弥弥切丸和破军都到齐，然而二人合力出招后，羽衣狐从宿主身上脱离，这时鵺的真身安倍晴明诞生，令大家意外的是，晴明竟把生母羽衣狐推入了地狱中。
晴明解开了陆生心中多年来的疑问，原来鲤伴之死的背后竟然有着很大的阴谋，而陆生之前竭尽全力也未消灭的土蜘蛛，竟然被晴明用一根手指秒杀，妖刀弥弥切丸也被晴明击碎，但陆生仍不惧晴明压倒性的力量，继续挺身与之对抗，不料晴明此时发动强势攻击……
陆生坚强的意志唤起了百鬼的决心，所有妖怪群起跟随陆生，展现百鬼夜行的风范，并合力与晴明奋力一搏，晴明的胳膊被砍断，无奈选择重回地狱，羽衣狐的部下，也带着其宿主的肉身离去。成为新一代魑魅魍魉之主的陆生，托秋房帮他造一把更好的妖刀，用来迎战不久将再次现身的晴明。
